友康生物
2024-12-13
公司熱點外泌體是由各種類型細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞外囊泡，首次發(fā)現(xiàn)于綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞中，而后被命名為exosome，其大小在30~150 nm。在某種刺激下，細(xì)胞中晚期內(nèi)體膜的內(nèi)向和反向出芽，產(chǎn)生多泡體，而后腔內(nèi)囊泡聚集后釋放即稱為外泌體。無論是生理還是病理狀態(tài)下都可被網(wǎng)織紅細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肝細(xì)胞、炎性細(xì)胞、上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞釋放。
起初，外泌體的功能常常被忽視，常常被當(dāng)作細(xì)胞“廢物”，但是隨著研究技術(shù)的提高及科學(xué)領(lǐng)域的拓展，研究發(fā)現(xiàn)這種所謂的“廢物” 在各個領(lǐng)域都充當(dāng)重要角色，如腫瘤、炎癥等方面均是研究熱點。
關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體
間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體（MSC-Exo）是由磷脂雙分子層包被且腔內(nèi)充滿多種蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)和可溶性因子的納米級囊泡，通過細(xì)胞膜內(nèi)陷方式從MSC中釋放。MSC-Exo的特殊“脂筏”結(jié)構(gòu)使其表面含有特異蛋白（如CD9、CD63、CD81等），能夠直接與靶細(xì)胞的質(zhì)膜融合，還可通過細(xì)胞內(nèi)吞實現(xiàn)信息傳遞，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥因子釋放調(diào)控、細(xì)胞增殖分化調(diào)控等過程。
間充質(zhì)干細(xì)胞源性外泌體的“脂筏”結(jié)構(gòu)示意圖
相較于MSC，無細(xì)胞結(jié)構(gòu)的MSC-Exo易于存儲管理，且穩(wěn)定性更好、免疫原性更低，可有效減少醫(yī)源性腫瘤的形成和生長，進(jìn)而降低細(xì)胞治療過程中存在的風(fēng)險。有研究表明，MSC-Exo可成為替代MSC的無細(xì)胞治療新手段并具有光明前景，目前已在惡性腫瘤、肝臟疾病、心血管及神經(jīng)退行性疾病、糖尿病等常見疾病的動物模型中對其進(jìn)行了廣泛探究。
全球外泌體監(jiān)管現(xiàn)狀
雖然外泌體在很多疾病的研究中因其潛在的治療應(yīng)用而受到廣泛關(guān)注。然而，由于其獨特的細(xì)胞內(nèi)作用機(jī)制，其監(jiān)管環(huán)境復(fù)雜且在不同國家間存在差異。生產(chǎn)技術(shù)的多樣性使得其標(biāo)準(zhǔn)化面臨挑戰(zhàn)，從而導(dǎo)致了碎片化的監(jiān)管格局。
當(dāng)前全球的外泌體監(jiān)管框架可以大致分為兩種策略：一種是闡明外泌體中的組成成分，另一種是考察其分泌的生理影響。在將外泌體作為治療劑使用時，應(yīng)當(dāng)像生物藥品一樣進(jìn)行管理。與生物制劑類似，外泌體的顆粒大小和蛋白質(zhì)組成已經(jīng)被分析?；谕饷隗w的治療劑在了解其分子組成和結(jié)構(gòu)，并證明其藥代動力學(xué)和治療效果之后，應(yīng)獲得臨床批準(zhǔn)。
外泌體的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)因地區(qū)而異，取決于其特性。在美國和歐洲，它們基于外泌體含量是否影響生理功能；在日本、韓國和臺灣，它們基于外泌體的獲取方式。
美國：
用于治療人類疾病和狀況的外泌體產(chǎn)品根據(jù)聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法（FD&C 法）作為藥物監(jiān)管，并根據(jù)公共健康服務(wù)法（PHS 法）作為生物產(chǎn)品監(jiān)管，需遵循市場前審查和批準(zhǔn)要求。
歐洲：
根據(jù)歐洲指令（指令 2001/83/EC 和 Regulation 1394/2007/EC），直接從細(xì)胞中純化的外泌體或從轉(zhuǎn)錄 RNA 中提取的外泌體不被視為先進(jìn)治療藥物（ATMPs），而是被歸類為生物產(chǎn)品。然而，如果外泌體含有功能性轉(zhuǎn)錄 RNA，并且患者在使用后有預(yù)期的治療效果，則這些外泌體被歸類為 ATMPs。由歐洲藥品管理局（EMA）的先進(jìn)治療委員會（CAT）進(jìn)行評估。
日本：
外泌體在日本被歸類為生物制品，需遵守與疫苗、血液制品和其他生物制品相同的監(jiān)管要求。對于用于醫(yī)療的外用制劑，非商業(yè)性臨床研究由醫(yī)師逐案管理，因為這些制劑缺乏活細(xì)胞成分，不被視為特定加工細(xì)胞。
韓國：
韓國食品藥品安全部（MFDS）將再生醫(yī)學(xué)相關(guān)制劑歸類為生物制品，并負(fù)責(zé)其市場管理。韓國細(xì)胞外囊泡學(xué)會（KSEV）為外泌體制定的指南提供了開發(fā)基于 EV 的產(chǎn)品時需要考慮的質(zhì)量、非臨床和臨床方面的要求，并確保其安全性和有效性。因此，這些指南促進(jìn)了韓國在美容醫(yī)學(xué)領(lǐng)域外泌體的快速發(fā)展。然而，到目前為止，沒有藥用外泌體產(chǎn)品獲得市場批準(zhǔn)。
我國對外泌體的態(tài)度
很長一段時間，外泌體因其超強(qiáng)的綜合功能極大地拓展了應(yīng)用邊界，在藥、械、妝三界都有著自己獨特的作用，但與此同時也正因為它超強(qiáng)的綜合實力，而深陷爭議之中。
我國對外泌體的態(tài)度是謹(jǐn)慎而積極的。國家藥監(jiān)局通過例舉歐盟、韓國、日本等化妝品生產(chǎn)國家和地區(qū)對人源物質(zhì)用于化妝品的謹(jǐn)慎態(tài)度，說明了中國限制“人源干細(xì)胞外泌體”在化妝品行業(yè)的應(yīng)用是基于化妝品安全和倫理的考慮。同時，國家也在積極推動外泌體技術(shù)的研發(fā)和應(yīng)用，加強(qiáng)監(jiān)管框架的完善。
近期，國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心發(fā)布了《2024年第二次醫(yī)療器械產(chǎn)品分類界定結(jié)果匯總》，其中干細(xì)胞外泌體被明確建議不作為醫(yī)療器械管理。
既然外泌體在化妝品上的應(yīng)用受到限制，也不將外泌體作為醫(yī)療器械管理，這也就是說官方默認(rèn)了我國將按照國際主流方式將外泌體按照藥品進(jìn)行監(jiān)管。
這個答案在意料之中，其實早在2021年國家發(fā)改委發(fā)布的《十四五生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》中早已給出答案：“外泌體治療產(chǎn)品”！官方的說法其實也是非常明確外泌體是按藥品進(jìn)行管理。
外泌體按照藥品監(jiān)管，將對其相關(guān)的培養(yǎng)耗材、收獲設(shè)備、鑒定程序等帶來諸多挑戰(zhàn)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于外泌體的嚴(yán)格監(jiān)管，從某種意義上也將是希望業(yè)界對外泌體進(jìn)行更深入的研究、更規(guī)范的臨床驗證，使得外泌體這種新型物質(zhì)能夠更好地服務(wù)大眾健康。
